《o型血》是一部以大学校园生活为背景的青春剧，讲述枫、冰、本、阿德、丛普之间错综复杂的感情纠葛，几人一同考入大学，在一次献血活动中，他们得知原来五人都是o型血，这一巧合使他们成立“o型血”小组，缘分也从此刻开始。
枫是一名富家小姐，也是五人中家境最好的，她一直喜欢本，本的家境仅次于枫，是典型的富二代，可惜他和阿德同时喜欢着冰，阿德个性冲动，阳光帅气，擅长摄影和探戈，深受女孩子的喜欢，而冰则是最漂亮的女孩，有诸多暗恋者。
四人的感情比错综复杂，不过丛普并没有掺和进这段四角恋，她喜欢的人，是冰母亲公司中的职员，但这段感情注定充满艰辛，丛普是五人中存在感最低的人，她喜欢诗和小说，虽然容貌不及其他人，却文艺范十足。
五人原本是十分要好的朋友，但随着误会、矛盾的发生，他们的关系也在一天天发生改变，友谊更是岌岌可危，而在故事最后，他们终于认清自己内心，五人的关系重归于好，虽然在感情上略有遗憾，但至少他们重新收获了友谊。